สมเด็จพระเชษฐาธิราช เจ้าฟ้าจักรพงษ์ภูวนาถ กรมหลวงพิษณุโลกประชานาถ ทรงเสกสมรสกับพระชายาชาวรัสเซียชื่อ เอกาเทรินา (คัทริน) อิวานอฟนา เดนิตสกายา[38] เมื่อวันที่ 12 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2449 ได้ทรงสมรสที่เมืองคอนสแตนติโนเปิล โดยที่ไม่ได้ทรงกราบทูลพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวให้ทรงทราบแต่ประการใด กับได้ทรงพาหม่อมคัทริน กลับเมืองไทยในปีเดียวกันนั้นเอง ในชั้นแรกทรงให้หม่อมคัทริน พักอยู่ที่เมืองสิงคโปร์เป็นการชั่วคราวก่อน ส่วนพระองค์ฯ ได้เสด็จกลับกรุงเทพฯ แต่พระองค์เดียว โดยเสด็จประทับอยู่ที่วังปารุสกวัน ครั้นต่อมาในเดือนเมษายน พ.ศ. 2449 ก็ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานเลื่อนยศเป็นนายพันเอก และดำรงตำแหน่งเป็นผู้ช่วยผู้บัญชาการกรมยุทธนาธิการ ในไม่นานก็มีข่าวลือมายังกรุงเทพฯ ว่ามีมาดามเดอพิษณุโลกอยู่ที่สิงคโปร์ เมื่อพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวและสมเด็จพระบรมราชินีนารถทราบ ทรงกริ้วเป็นที่สุด โดยที่พระโอรสพระองค์นี้ทรงเป็นที่สนิทเสน่หาของสมเด็จพระราชบิดา และพระราชมารดาเป็นอย่างยิ่ง กลับทรงไปมีพระชายาเป็นชาวต่างชาติ ย่อมเป็นที่แสลงพระราชหฤทัย[39] อันเนื่องด้วยพระราชประเพณีเป็นอย่างยิ่ง และเมื่อข่าวเป็นที่ทราบกันโดยทั่วไปแล้ว พระองค์ฯ ก็จัดให้หม่อมคัทริน เดินทางมายังกรุงเทพฯ[40]

ครั้นในปลายปี พ.ศ. 2450 นั้นเอง หม่อมคัทรินพระชายาของพระองค์ได้ประสูติโอรสเป็นชายพระองค์แรกและพระองค์เดียวคือ พระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าจุลจักรพงษ์ ประสูติเมื่อวันที่ 28 มีนาคม พ.ศ. 2450 ซึ่งนับเป็นพระราชนัดดาพระองค์แรกในสมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ[41] เมื่อขณะประสูติพระองค์ดำรงพระอิสริยยศเป็นหม่อมเจ้า ต่อมาพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว ได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าสถาปนาเป็นพระเจ้าวรวงศ์เธอพระองค์เจ้า เมื่อวันที่ 21 กรกฎาคม พ.ศ. 2463 พระโอรสของสมเด็จพระอนุชาธิราช เจ้าฟ้าจักรพงษ์ภูวนาถ กรมหลวงพิษณุโลกประชานาถ พระองค์นี้ได้นำความปลาบปลื้มปีติยินดีให้กับสมเด็จพระบรมราชินีนาถยิ่งนัก ในปี พ.ศ. 2462 พระองค์ก็ได้ทรงหย่าขาดจากหม่อมคัทริน ขณะที่พระเจ้าวรวงศ์เธอพระองค์เจ้าจุลจักรพงษ์ พระโอรสมีพระชันษาได้ 12 ปี ได้อยู่กับพระบิดา[11]

ต่อมาพระองค์ก็ได้ทูลขอพระบรมราชานุญาตจะทำการสมรสกับหม่อมเจ้าหญิงชวลิตโอภาศ รพีพัฒน์ พระธิดาในพระเจ้าพี่ยาเธอ กรมหลวงราชบุรีดิเรกฤทธิ์ ต่อสมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ พระบรมราชชนนีพันปีหลวง และพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว แต่จะด้วยเหตุผลใดไม่ทราบชัด พระองค์ก็ไม่ได้ทรงรับพระบรมราชานุญาต จึงทรงร่วมชีวิตกันเองโดยมิได้มีพิธีสมรส [11]

นอกจากพระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าจุลจักรพงษ์ พระโอรสแล้วยังทรงถือลูกเลี้ยงของพระองค์หลายองค์ องค์ที่สำคัญที่สุด คือหม่อมเจ้าทองฑีฆายุ ทองใหญ่ หรือท่านทองรอด (เป็นพระโอรสของพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมหลวงประจักษ์ศิลปาคม) หม่อมเจ้าทองฑีฆายุได้เล่าเรียนที่รัสเซีย ได้เป็นนายทหารม้า เข้าประจำกรมทหารม้ารักษาพระองค์หุ้มเกราะ และได้หม่อมชาวรัสเซียที่มีนามเดิมว่า ลุดมิลา

ส่วนพระโอรสบุญธรรมองค์ถัดไปคือ หม่อมเจ้าวัลภากร วรวรรณ พระโอรสในพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระนราธิปประพันธ์พงศ์ ได้ไปศึกษาวิชาแพทย์ที่รัสเซีย ต่อจากนั้นก็มีหม่อมเจ้าปรีดิเทพย์พงษ์ เทวกุล และหม่อมเจ้าไตรทิพเทพสุต เทวกุล พระโอรสในสมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระยาเทวะวงศ์วโรปการ และหม่อมเจ้าอีกองค์ที่โปรดเลี้ยงดูคือ หม่อมเจ้านิวัทธวงศ์ เกษมสันต์ พระโอรสในพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมหลวงพรหมวรานุรักษ์ แต่ไม่ปรากฏว่าเป็นพระโอรสบุญธรรม จากหนังสือเกิดวังปารุสก์ พระนิพนธ์ใน พระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าจุลจักรพงษ์ ได้กล่าวว่า "พ่อทรงเลี้ยงดู หม่อมเจ้านิวัทธวงศ์ โอรสกรมหลวงพรหมฯ แต่ไม่ปรากฏว่าเป็นลูกเลี้ยงเพราะ ข้าพเจ้ามิได้ถูกสอนให้เรียกว่าพี่ แต่เรียกว่า ท่านนิวัทธ เสมอมา"[40] ซึ่งลูกเลี้ยงของพระองค์เคยเป็นนักเรียนที่รัสเซียทุกพระองค์ นอกจากหม่อมเจ้าปรีดิเทพย์พงษ์ องค์เดียวที่ศึกษาที่เยอรมนี[40]